Pisarz polityczny, satyryk, moralista, teoretyk literatury. Ogłaszał swe utwory pod pseudonimami Paulus Naeocelius, Paolo Nicolai. Pochodził z rodziny szlacheckiej herbu Łodzia. Syn Piotra Opalińskiego, wojewody poznańskiego, i brat Krzysztofa, również znanego polityka i artysty. Odebrał wszechstronne wykształcenie, studiował wraz z bratem w Akademii Lubrańskiego w Poznaniu, a następnie w Lowanium, Orleanie, Starsburgu i Padwie. Był człowiekiem gruntownie oczytanym w autorach klasycznych (znał języki łaciński, grecki i hebrajski) i literaturze nowołacińskiej. W 1639 r. ożenił się z Izabelą Tęczyńską (córką wojewody krakowskiego Jana Magnusa Tęczyńskiego) i zamieszkał w Rytwinach (Sandomierskie), gdzie zgromadził cenną bibliotekę.
Piastował urzędy starosty pobiedziskiego (od 1631 r.), marszałka sejmu zwyczajnego w Warszawie (1638), podkomorzego kaliskiego (1638–1640), podkomorzego poznańskiego (od 1640 r.) oraz marszałka nadwornego koronnego (od 1650 r.). W czasie potopu szwedzkiego, w przeciwieństwie do brata, pozostał przy Janie Kazimierzu i uszedł z nim na Śląsk. Wielokrotnie posłował na sejmy i był członkiem rozmaitych komisji (wojskowych, skarbowych i traktatowych). W 1661 r. wspierał powstanie pierwszej polskiej gazety „Merkuriusza Polskiego”.
Jego twórczość (głównie polityczno-społeczna) łączy w sobie elementy ostrej krytyki polskich elit połowy XVII w. z nowatorstwem artystycznym. Opaliński jest autorem erudycyjnego dialogu „Rozmowa Plebana z Ziemianinem”, łacińskiej apologii Polski oraz podręcznika etyki „De officiis libri tres”. Sławę przyniosły mu satyra menipejska „Coś nowego” i traktat poetycki „Poeta nowy”, w którym prezentował swe poglądy na temat roli i funkcji poezji.
Pochowany wraz z żoną Izabelą Tęczyńską w Końskowoli w krypcie kościoła parafialnego.